Le Congrès des pouvoirs locaux et régionaux du Conseil de l'Europe et le Comité des Régions de l'Union européenne ont signé, en 2005, un accord de coopération. Cet accord a été complété en 2009 et révisé en 2018 afin de formaliser les champs et méthodes de coopération entre les deux institutions, dans le contexte plus général du mémorandum d'entente conclu en 2007 entre l'Union européenne et le Conseil de l'Europe. L'accord de coopération réaffirme, en particulier, le principe de complémentarité entre le Congrès et le Comité des Régions, ainsi que le respect réciproque de leurs compétences.

Le Congrès et le Comité des Régions se réunissent annuellement sous forme de Groupe de haut niveau, composé par le Président du Congrès, les présidents de ses deux chambres, le Président du Comité des Régions ainsi que son 1er Vice-Président et le Président de la Commission CIVEX. Ce Groupe maintient le lien entre les deux institutions et définit les priorités thématiques de leur coopération.

Depuis 2006, les membres du Comité des Régions de l'UE participe aux missions d'observation des élections locales menées par le Congrès. Les délégations du Congrès comprennent systématiquement des membres du Comité des Régions qui sont associés à l'ensemble du processus d'observation.

Le Congrès et le Comité des Régions tiennent également des réunions consultatives sur des sujets tels que: la bonne gouvernance territoriale, la coopération interrégionale, et la démocratie locale et régionale, en particulier dans les pays du partenariat oriental.

Ils travaillent également ensemble pour lutter contre la corruption au niveau des administrations locales et régionales; cette activité a été lancée à travers la conférence qu'ils ont conjointement organisé à Messine (Italie) en mai 2010.